Vest for Ozama River ligger den mest velstående delen av byen. Her ligger Zona Colonial som er en av byens mest populære attraksjoner. Mange bygninger i europeisk stil fra det 15. og 16. århundre viser byens europeiske røtter. Få med deg Catedral Primada de América, Ozama fort og Alcazar de Colon. Havnepromenaden George Washington Avenue kalles også El Malecon. Her ligger det tett med hoteller, kasinoer, museer og hyggelige restauranter og kafeer. Med leiebil i Santo Domingo kan du også vie den østlige delen av byen et besøk. Reiser du med barn, passer det med en tur til Santo Domingo Aquarium og byens største shoppingsenter Megacentro.